华东理工刘润辉教授课题组 Angew：短链长胍基化聚（2-噁唑啉）展现高效抗耐药真菌感染治疗效果

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目前，全球范围内侵袭性真菌病的死亡率已超过疟疾和乳腺癌，甚至达到与肺结核和艾滋病相当的水平。随着免疫低下人群数量的增长，侵袭性真菌感染对人类健康提出了日益严峻的挑战。但临床治疗可用的抗真菌药物种类少（多烯类，唑类和棘白菌素类），且药物副作用严重，限制了真菌感染的治疗选择。耐药性迅速出现和传播也进一步降低了临床治疗成功率。然而，真菌和哺乳动物细胞都是真核细胞，两者的生理相似性导致抗真菌药物的开发极具困难。因此，研制新型高效选择性抗真菌剂具有急迫性、重要性和挑战性。

华东理工大学刘润辉教授课题组长期通过模拟宿主防御肽开展抗菌和抗感治疗研究。前期研究首次证实聚（2-噁唑啉）可以作为新一类的功能性多肽模拟骨架结构，并以侧链氨基功能化的聚（2-噁唑啉）模拟宿主防御肽发现了高效抗耐药细菌聚合物（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 6412-6419. （VIP paper, inside cover，高被引论文）。本研究中，受细胞穿透肽启发发现胍基化的短链长聚（2-噁唑啉）即可有效穿透真菌细胞膜进入细胞实现高效抗耐药真菌功能，并展现了出色的体内抗真菌感染治疗效果。该成果以“Short Guanidinium-Functionalized Poly(2-oxazoline)s Displaying Potent Therapeutic Efficacy on Drug-Resistant Fungal Infections”为题发表在《德国应用化学》（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, DOI: 10.1002/anie.202200778），并被选为VIP论文。

图1 胍基化聚（2-噁唑啉）的设计

研究人员设计合成一系列不同链长的侧链氨基聚（2-噁唑啉），一步改性得到胍基功能化的聚（2-噁唑啉）。发现即使链长低至5mer，聚合物仍具有良好的抗真菌性能。其中胍基化短链长聚（2-噁唑啉）PGO₁₀作为优选化合物，展现出高效的抗真菌活性（MIC = 0.39~0.78 μg/mL）以及可忽略不计的溶血毒性（HC₅₀ > 2000 μg/mL）与细胞毒性(IC₅₀ > 400 μg/mL)。该化合物兼具快速杀菌性质，且连续使用聚合物刺激真菌未发现获得耐药性。

图2 胍基化聚（2-噁唑啉）的合成与体外抗真菌性能

机理研究中表明侧链胍基聚合物PGOx₁₀能够有效穿透真菌细胞膜进入真菌细胞内部，进一步破坏真菌细胞器的完整性，从而杀死真菌。此外，PGOx₁₀难以穿透进入哺乳动物细胞。这些研究结果均进一步支持和解释了胍基化聚（2-噁唑啉）高选择性抗真菌和低耐药性风险的优势。

图3 胍基化聚（2-噁唑啉）的抗真菌机理

图4 胍基化聚（2-噁唑啉）破坏真菌细胞器的完整性

最终，优选胍基化聚（2-噁唑啉）在小鼠真菌皮肤擦伤感染模型、眼角膜感染模型以及系统感染模型中都表现有效的抗感染治疗效果，显著降低了感染部位的菌落负荷，减少了菌丝入侵的严重程度，并展现出优异的体内生物相容性和安全性，展示了突出的体内抗真菌感染治疗潜力。

图5 胍基化聚（2-噁唑啉）抗耐药真菌感染治疗效果

华东理工大学博士研究生江伟男和博士后周敏是该论文的第一作者，刘润辉教授是通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金委等基金的资助。

论文链接: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202200778

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